加拿大警示阿侖單抗的自身免疫性肝炎、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥及嚴(yán)重心血管反應(yīng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

 
  2019年10月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱(chēng)，基于多發(fā)性硬化治療藥物阿侖單抗上市后臨床使用中已報(bào)道的新的安全性信息，包括致死報(bào)告、給藥后不久發(fā)生的心血管不良事件以及免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，阿侖單抗的加拿大產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)已更新，納入了修改后的適應(yīng)癥和安全性信息。
  阿侖單抗修改后的適應(yīng)癥用于治療方案中已有至少2種疾病調(diào)修藥（DMTs），或其他疾病調(diào)修藥是禁忌或不能使用的情況下，臨床或影像學(xué)特征被確認(rèn)為成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者；此前，阿侖單抗適應(yīng)癥為對(duì)干擾素β或其他疾病調(diào)修藥的反應(yīng)不充分，且臨床或影像學(xué)特征被確認(rèn)為成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者。修改后的適應(yīng)癥是基于阿侖單抗上市后臨床使用中發(fā)現(xiàn)的新的安全信息而實(shí)施修訂的，包括接受阿侖單抗治療的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者中危及生命和致死報(bào)告。這些報(bào)告包括自身免疫性肝炎病例（AIH）和噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），以及時(shí)間相關(guān)的嚴(yán)重心血管反應(yīng)。
  噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）
  HLH是以過(guò)度全身性炎癥為特征和表現(xiàn)的病理性免疫系統(tǒng)激活且危及生命的綜合征，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫脹、瘀傷或皮疹。如未早期診斷和治療，該綜合征會(huì)導(dǎo)致高死亡率。HLH被報(bào)道在阿侖單抗治療開(kāi)始后數(shù)月至4年內(nèi)內(nèi)發(fā)生。
給患者的建議：
  免疫系統(tǒng)、心臟和肝臟相關(guān)的新的副作用在阿侖單抗的使用中被報(bào)道。這些副作用是嚴(yán)重的，危及生命的或致死的。接受阿侖單抗的患者如果遇到或出現(xiàn)下列情況和相關(guān)癥狀應(yīng)立即就醫(yī)
  * 肝臟炎癥：比平時(shí)更易發(fā)生的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、皮膚或眼球黃染、深色尿、出血或瘀傷。
  * 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的炎癥狀態(tài)：發(fā)熱、腺體腫脹、瘀傷和皮疹。
  * 心臟疾患：呼吸困難和胸痛。
  * 中風(fēng)，頸動(dòng)脈夾層（頭頸部動(dòng)脈的撕裂）：面部部分下垂、肢體單側(cè)無(wú)力、說(shuō)話(huà)困難、突發(fā)的嚴(yán)重頭痛和頸痛。
  * 肺出血：呼吸困難和咳血。
  給醫(yī)務(wù)人員建議：
  免疫相關(guān)反應(yīng)
  接受阿侖單抗治療的患者中，可發(fā)生由免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的嚴(yán)重報(bào)告，包括AIH和HLH。對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議：
  * 開(kāi)始治療前和最后1次阿侖單抗給藥后48個(gè)月內(nèi)，定期評(píng)估血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）和總膽紅素水平。
  * 如患者出現(xiàn)了肝功能損害的臨床表現(xiàn)，包括無(wú)法解釋的肝酶升高或肝功能損害的癥狀，例如無(wú)法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食，或黃疸和/或褐色尿，應(yīng)中斷或停止阿侖單抗的治療，并迅速檢測(cè)ALT、AST和總膽紅素的水平。
  * 如患者出現(xiàn)了病理性免疫系統(tǒng)激活的臨床表現(xiàn)，應(yīng)立刻對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估，并考慮HLH的診斷。
心血管反應(yīng)
  阿侖單抗給藥過(guò)程中可發(fā)生嚴(yán)重心血管反應(yīng)（例如，心肌梗死，中風(fēng)，頭頸部動(dòng)脈夾層、肺泡出血等）。給醫(yī)務(wù)人員建議：
  * 在阿侖單抗給藥前和過(guò)程中監(jiān)測(cè)重要生命體征，包括血壓。如果觀察到顯著的臨床指征變化，應(yīng)中止治療，并進(jìn)行包括心電圖在內(nèi)的額外監(jiān)測(cè)，并考慮合適的治療干預(yù)。
  * 告知患者這些與嚴(yán)重心血管反應(yīng)相關(guān)的癥狀和體征，并建議患者如果在輸液過(guò)程中出現(xiàn)了這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。
采取的監(jiān)管措施
  加拿大衛(wèi)生部已與生產(chǎn)企業(yè)共同合作更新阿侖單抗的加拿大產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，以納入修改后的新適應(yīng)癥和更新的安全性信息。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71299a-eng.php

FDA警告有呼吸風(fēng)險(xiǎn)因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸問(wèn)題

 
  2019年12月19日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布消息，警告有呼吸風(fēng)險(xiǎn)因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難，這些因素包括使用阿片類(lèi)止痛藥和其他抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）等降低肺功能的疾病，老年人的風(fēng)險(xiǎn)也較高。
  加巴噴丁或普瑞巴林被FDA批準(zhǔn)用于多種疾病的治療，包括癲癇發(fā)作、神經(jīng)痛和不寧腿綜合征。
  FDA的評(píng)估表明，這些藥物（通常被稱(chēng)為加巴噴丁類(lèi)），已經(jīng)越來(lái)越多的被醫(yī)療處方使用，誤用和濫用也越來(lái)越多。加巴噴丁類(lèi)藥物經(jīng)常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（包括阿片類(lèi)藥、抗焦慮藥物、抗抑郁藥和抗組胺藥）結(jié)合，這增加了呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。很少有證據(jù)支持單獨(dú)服用加巴噴丁類(lèi)藥物的健康人有嚴(yán)重呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)。FDA將繼續(xù)監(jiān)測(cè)這些藥物，作為其常規(guī)監(jiān)測(cè)工作的一部分。
  FDA要求在加巴噴丁類(lèi)藥物的處方信息中添加關(guān)于呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)的新警告,還要求制造商進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估其潛在的濫用情況，特別是與阿片類(lèi)相結(jié)合使用的情況，因?yàn)檫@些產(chǎn)品的誤用和濫用均有增加，一起使用可能會(huì)增加呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。
  加巴噴丁類(lèi)藥物被FDA批準(zhǔn)用于治療多種疾病，包括癲癇部分發(fā)作，脊髓損傷、帶狀皰疹和糖尿病引起的神經(jīng)疼痛。其他批準(zhǔn)的用途包括纖維肌痛和不寧腿綜合征。加巴噴丁于1993年首次獲得批準(zhǔn)，普瑞巴林于2004年首次獲得批準(zhǔn)。加巴噴丁以商品名Neurontin和Gralise以及仿制藥進(jìn)行銷(xiāo)售，普瑞巴林以商品名Lyrica和LyricaCR以及仿制藥進(jìn)行銷(xiāo)售。普瑞巴林是一種附表V所列的受控物質(zhì)，這意味著它在緝毒署（DEA）所列藥物中，濫用的可能性較低，但可能導(dǎo)致某些身體或心理上的依賴(lài)問(wèn)題
  針對(duì)患者和照料者的信息：
  如果你或你正在照顧的人遇到呼吸問(wèn)題的情況，病人和照料者應(yīng)該立即尋求醫(yī)學(xué)幫助，因?yàn)檫@些癥狀可能危及生命。需要注意的癥狀包括：
  * 困惑或迷失方向
  * 不尋常的頭暈或眩暈
  * 極度困倦或昏睡
  * 呼吸緩慢、淺或困難
  * 不回應(yīng)，這意味著一個(gè)人不回答或者不能正常反應(yīng)或不能叫醒他們
   * 皮膚呈青灰色或變色，特別是嘴唇、手指和腳趾部位的皮膚。
  始終告知您的醫(yī)務(wù)人員您正在服用的所有藥物，包括處方藥、非處方藥和其他物質(zhì)（如酒精）。
  針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的信息：
  醫(yī)務(wù)人員在給患者同時(shí)使用阿巴噴丁類(lèi)藥物和阿片類(lèi)藥物或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如苯二氮卓類(lèi)）時(shí)，應(yīng)從最低劑量開(kāi)始使用加巴噴丁，并監(jiān)測(cè)患者的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜癥狀。潛在的呼吸道疾病患者和老年患者使用加巴噴丁類(lèi)藥物時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也在增加，應(yīng)該采取類(lèi)似的管理措施。
  一種或多種藥物與非藥物治療相結(jié)合是優(yōu)化鎮(zhèn)痛的主流方法，然而，將阿片類(lèi)藥物與任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，如阿巴噴丁類(lèi)藥物、苯二氮卓類(lèi)藥物、抗抑郁催眠藥、抗精神失調(diào)催眠藥、抗組胺藥等藥品聯(lián)合使用將增加呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。從一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑換成另一種抑制劑可能會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意所有這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的潛在疊加效應(yīng)，因此，相應(yīng)地有計(jì)劃的使用，從低劑量開(kāi)始，并告知患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)及癥狀。加巴噴丁類(lèi)藥物的處方信息中已經(jīng)包括了對(duì)醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)，包括提醒患者注意頭暈、嗜睡以及操作汽車(chē)或復(fù)雜機(jī)械的能力可能受損。
  FDA審查了若干來(lái)源的數(shù)據(jù)，包括提交FDA的個(gè)案報(bào)告，發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、觀察性研究、臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究等。
  提交給FDA的報(bào)告和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，嚴(yán)重的預(yù)先存在呼吸風(fēng)險(xiǎn)因素的患者服用加巴噴丁時(shí)，可能發(fā)生呼吸困難。在2012年至2017年提交給FDA的49份病例報(bào)告中，有12人死于加巴噴丁引起的呼吸抑制，這12人至少都存在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素?？赡苓€有其他未提交的病例。
  FDA還回顧了兩個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)、三項(xiàng)觀察研究和幾項(xiàng)動(dòng)物研究。一項(xiàng)試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用普瑞巴林和同時(shí)使用阿片類(lèi)止痛藥可以抑制呼吸功能。另一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁單獨(dú)使用會(huì)增加睡眠中呼吸暫停的次數(shù)。來(lái)自一個(gè)醫(yī)學(xué)中心的三項(xiàng)觀察研究發(fā)現(xiàn)，就算是不同類(lèi)型的手術(shù)，只要術(shù)前服用加巴噴丁，術(shù)后都可能會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制。一些動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用普瑞巴林和同時(shí)使用阿片類(lèi)藥物可以降低呼吸功能。

   （美國(guó)食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin

加拿大衛(wèi)生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)

  2019年12月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員的信，提示有關(guān)芬戈莫德（商品名Gilenya）先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。該提示面向醫(yī)務(wù)人員，包括神經(jīng)科醫(yī)生，婦產(chǎn)科醫(yī)生，婦科醫(yī)生，兒科醫(yī)生，家庭醫(yī)生，全科醫(yī)生，護(hù)士和藥劑師。
  關(guān)鍵信息
  * 在懷孕期間使用時(shí)，芬戈莫德與重大先天性畸形（包括先天性心臟病，如房間隔缺損以及腎和肌肉骨骼異常）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
  * 芬戈莫德現(xiàn)已禁用于孕婦和未使用有效避孕措施的育齡女性
  * 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)與所有已接受或?qū)⒁邮芊腋昴轮委煹木哂猩碀摿Φ呐曰颊撸òㄅ郧嗌倌昙捌涓改?監(jiān)護(hù)人/護(hù)理人員）討論以下內(nèi)容：
  * 在懷孕使用芬戈莫德相關(guān)的影響胎兒的有害風(fēng)險(xiǎn)；
  * 在開(kāi)始接受芬戈莫德治療之前必須進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，以確保她們沒(méi)有懷孕，并在治療期間以適當(dāng)?shù)拈g隔重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)；
  * 在芬戈莫德治療期間以及停止芬戈莫德治療后2個(gè)月內(nèi)必須使用有效避孕措施；
  * 在計(jì)劃懷孕前2個(gè)月必須停用芬戈莫德。
  * 已更新芬戈莫德加拿大產(chǎn)品專(zhuān)論（Canadian Product Monograph，CPM），以包含此新禁忌癥和新安全信息。
  * 加拿大衛(wèi)生部將與芬戈莫德非專(zhuān)利制造商合作，更新各自的CPM。
  問(wèn)題
  暴露于芬戈莫德的胎兒有先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)（藥品售后數(shù)據(jù)和妊娠登記信息）表明，與一般人群中觀察到的患病率相比，在懷孕期間服用芬戈莫德先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)增加（約5％），而一般人群患病率為2-4％。
  背景資料
  芬戈莫德是用于治療成年人復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）的單一療法，以減少?gòu)?fù)發(fā)頻率并延緩身體殘疾的進(jìn)展。對(duì)一種或多種多發(fā)性硬化癥的治療反應(yīng)不足或無(wú)法耐受的MS患者，通常建議使用芬戈莫德。
  芬戈莫德還是治療10歲至18歲之間復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的兒科患者的單一療法，以減少臨床加重的頻率。
  在已有動(dòng)物數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上，現(xiàn)有人類(lèi)數(shù)據(jù)（售后數(shù)據(jù)和妊娠登記信息）表明，與在孕婦中觀察到的患病率相比，在妊娠期間服用芬戈莫德比一般人群先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加（大約5％），一般人群患病率為2-4％。
  芬戈莫德報(bào)告的畸形表現(xiàn)與普通人群中觀察到的相似。以下主要特定畸形的患病率增加：
  * 先天性心臟病，如房間隔缺損；
  * 腎臟異常； 
  * 肌肉骨骼異常。
  芬戈莫德的加拿大產(chǎn)品專(zhuān)論（CPM）的禁忌癥，警告和注意事項(xiàng)以及消費(fèi)者信息部分已更新，包括有關(guān)先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)的新禁忌癥和新安全性信息。
  針對(duì)患者的信息
  芬戈莫德用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）的成年人。MS是一種不可預(yù)測(cè)的、常常使中樞神經(jīng)系統(tǒng)致殘的疾病。對(duì)于那些對(duì)一種或多種其他MS療法反應(yīng)不佳或不能耐受的MS病人，通常建議使用芬戈莫德。
  芬戈莫德還用于治療10至18歲的兒童和青少年患者復(fù)發(fā)性MS。
  動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和上市后研究表明，如果在懷孕期間使用芬戈莫德，可能會(huì)傷害未出生的嬰兒。
  在開(kāi)始使用芬戈莫德治療之前，可能懷孕或計(jì)劃懷孕的婦女（包括女性青少年及其父母/監(jiān)護(hù)人/護(hù)理人員）應(yīng)：
  * 與他們的醫(yī)生討論未出生嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)；
  * 進(jìn)行妊娠試驗(yàn)以確保他們沒(méi)有懷孕，并在治療期間以適當(dāng)?shù)拈g隔重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)；
  * 服用芬戈莫德期間和停止服用芬戈莫德后2個(gè)月內(nèi)使用有效避孕措施；
  * 在計(jì)劃懷孕前兩個(gè)月停用芬戈莫德。
  服用芬戈莫德時(shí)懷孕的婦女應(yīng)立即告知醫(yī)生，患者應(yīng)與醫(yī)務(wù)人員討論有關(guān)此信息的任何問(wèn)題或疑慮。
  給醫(yī)務(wù)人員的信息：
  建議醫(yī)務(wù)人員與所有有生殖能力的女性患者（包括女性青少年及其父母/監(jiān)護(hù)人/護(hù)理人員）討論以下事項(xiàng)：
  * 在懷孕期間與芬戈莫德相關(guān)的有害影響胎兒的風(fēng)險(xiǎn)；
  * 在開(kāi)始使用芬戈莫德治療之前需要進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，以確保她們沒(méi)有懷孕，然后在治療期間以適當(dāng)?shù)拈g隔重復(fù)進(jìn)行；
  * 在芬戈莫德治療期間以及停止芬戈莫德治療后2個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施；
  * 在計(jì)劃懷孕前2個(gè)月必須停用芬戈莫德。
  如果女性患者在服用芬戈莫德時(shí)懷孕，請(qǐng)停止使用芬戈莫德治療。對(duì)于因懷孕而停止芬戈莫德治療或計(jì)劃懷孕的婦女，應(yīng)考慮MS的替代療法，以避免疾病可能復(fù)發(fā)。

         （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71921a-eng.php

加拿大衛(wèi)生部發(fā)布聚乙二醇與淀粉基增稠劑之間相互作用的個(gè)例報(bào)告

  關(guān)鍵點(diǎn)：
  * 加拿大衛(wèi)生部收到一份誤吸聚乙二醇（PEG）和淀粉增稠液體的混合物的報(bào)告。
  * 將PEG混合到用淀粉作為增稠劑的液體中導(dǎo)致液體粘度的降低。
  * 吞咽困難的患者如果使用粘度降低的液體，有發(fā)生誤吸的危險(xiǎn)。
  加拿大衛(wèi)生部收到一份報(bào)告，一名88歲男性患者誤吸聚乙二醇3350（PEG）和增稠液體。
  該患者因多種醫(yī)療問(wèn)題而入院。在整個(gè)住院過(guò)程中，每天給予劑量為17 g的PEG瀉藥粉（在給藥前必須溶于約250 mL液體中）用于治療慢性便秘。在住院期間患者出現(xiàn)吞咽困難，開(kāi)始給予濃稠的流質(zhì)飲食，并將PEG瀉藥粉混合在淀粉增稠液體中用于患者。在給藥的第二天，患者可能誤吸入混合物，于數(shù)小時(shí)后死亡。
  使用增稠的液體以使其易于吞咽是許多患者吞咽困難管理的關(guān)鍵部分，例如老年患者和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，便秘也是該患者人群的常見(jiàn)問(wèn)題。
  某些因吞咽困難而流質(zhì)飲食增稠的患者可能還會(huì)接受PEG的治療，因?yàn)樗潜忝氐闹委熯x擇之一。PEG和淀粉基增稠劑之間的相互作用導(dǎo)致液體粘度（厚度）降低，從而增加了需要增稠液體的患者窒息和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。
  上述案例已經(jīng)由加拿大安全藥物實(shí)踐協(xié)會(huì)（ISMP Canada）審查和發(fā)布。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中也有與PEG混合時(shí)淀粉增稠液體粘度降低的報(bào)道，作者建議在需要淀粉增稠液體的患者中考慮使用除PEG外的緩瀉劑。另外，有人認(rèn)為PEG可能與黃原膠基增稠劑相容，但還需要進(jìn)一步的研究。
  加拿大衛(wèi)生部正在與含PEG產(chǎn)品的制造商合作，更新產(chǎn)品標(biāo)簽以包含對(duì)此相互作用的警告。

   （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2019.html#a4.1

                                                                                                                                                        編輯：唐長(zhǎng)征