EMA總結(jié)2019年發(fā)布的藥品安全重要新建議

  2020年1月9日，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布了《2019年人用藥品簡報》（Human medicines highlights 2019）。報告中提及：藥品一旦獲準(zhǔn)上市，EMA和歐盟各成員國即持續(xù)監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量及其在上市后真實使用中的獲益-風(fēng)險平衡；這一舉措旨在優(yōu)化用藥方式、實現(xiàn)患者獲益最大化，并保護患者、使其免于發(fā)生可避免的不良反應(yīng)；為此采取的一系列監(jiān)管措施包括修改產(chǎn)品信息、暫停使用/銷售、召回部分批次，直至產(chǎn)品撤市。
  該份報告總結(jié)了8條2019年發(fā)布的藥品安全重要新建議，分別如下：
  1. 甲氨蝶呤：建議采取新措施，以避免甲氨蝶呤用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病等炎性疾病時，發(fā)生嚴(yán)重且可能致命的劑量錯誤；
  2. 含芬司匹利藥品：評估確認(rèn)含芬司匹利（fenspiride）鎮(zhèn)咳藥可引發(fā)心律異常，建議撤銷其上市許可；
  3. 阿侖單抗：由于出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重、包括死亡的不良反應(yīng)報告，建議限制多發(fā)性硬化癥治療藥物阿侖單抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）的使用；
  4. 托法替布：評估認(rèn)為托法替布（tofacitinib，商品名Xeljan）可增加具有高危因素患者的肺血栓和深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險，建議采取新的風(fēng)險最小化措施；
  5. 芬戈莫德：評估確認(rèn)多發(fā)性硬化癥治療藥物芬戈莫德（fingolimod，商品名Gilenya）可傷害胎兒，建議限制其在孕婦中的使用，以及在具有生育能力、且未采取有效避孕措施的女性中的使用。
  6. 暴露于光的靜脈營養(yǎng)劑：警示醫(yī)務(wù)人員，暴露在光線下的含氨基酸和/或脂質(zhì)的靜脈營養(yǎng)劑可能對早產(chǎn)新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。該類產(chǎn)品（容器及給藥裝置）均應(yīng)避光保存；
  7. 阿哌沙班/達比加群酯/艾多沙班/利伐沙班：診斷為抗磷脂綜合征的既往有血栓病史的患者不應(yīng)使用直接口服抗凝劑（DOACs），包括：阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）、達比加群酯（dabigatran etexilate，商品名Pradaxa）、艾多沙班（edoxaban，商品名Lixiana、Roteas）以及利伐沙班（rivaroxaban，商品名Xarelto）。否則可導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加；
  8. 利伐沙班：建議近期接受了經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)的患者不要使用利伐沙班（rivaroxaban，商品名Xarelto）來預(yù)防血栓形成。

（歐洲藥品監(jiān)督管理局EMA網(wǎng)站）

原文鏈接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/news/human-medicines-highlights-2019

美國加強警告精神分裂癥藥物氯氮平引起的未經(jīng)治療的便秘可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道問題

  2020年1月，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布消息稱正在加強一項現(xiàn)有的警告，即精神分裂癥藥物氯氮平引起的便秘可能罕見地發(fā)展為嚴(yán)重的腸道并發(fā)癥。如果便秘沒有得到及時的診斷和治療，可能會導(dǎo)致住院治療甚至死亡。便秘是氯氮平常見和已知的副作用，但嚴(yán)重和致命的事件陸續(xù)報道。
  氯氮平影響大多數(shù)患者的腸道功能。它產(chǎn)生的影響范圍從常見的便秘(排便困難)到嚴(yán)重但不常見的腸道問題（包括腸道完全堵塞）。我們發(fā)現(xiàn)，由于氯氮平的作用方式，氯氮平比同類藥物中其他精神分裂癥藥物的風(fēng)險更大。當(dāng)氯氮平與一種叫做抗膽堿能的藥物(它能減緩腸道內(nèi)的運動)和其他引起便秘的藥物(包括阿片類藥物)合用時，服用高劑量的氯氮平會進一步增加患病風(fēng)險。許多不同種類的藥物都有這種抗膽堿能作用。
  美國食品藥品管理局(FDA)要求在所有氯氮平產(chǎn)品的處方信息中增加關(guān)于這一風(fēng)險的新警告和更新。
  給患者及監(jiān)護人的建議：
 * 患者可能感覺不到或意識不到便秘癥狀。然而，如果排便頻率低于正常，特別是如果一周排便少于三次、大便硬或干或者排尿困難，應(yīng)該聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。如果有嚴(yán)重的腸道問題的癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹或腹痛，應(yīng)該馬上聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。
  * 為了防止便秘，應(yīng)該多吃水果、蔬菜和高纖維的谷物；喝大量的水和其他液體并得到足夠的鍛煉。可能還需要吃瀉藥，需要詢問醫(yī)務(wù)人員適合的瀉藥。不應(yīng)該在沒有和醫(yī)務(wù)人員討論之前就停止服用氯氮平，因為停止治療會導(dǎo)致精神分裂癥癥狀復(fù)發(fā)或惡化。
  給醫(yī)務(wù)人員的建議：
  * 醫(yī)務(wù)人員在給病人使用氯氮平之前應(yīng)評估腸道功能，并避免將氯氮平與其他抗膽堿能藥物合用，因為這可能導(dǎo)致胃腸動力低下。經(jīng)常提醒患者便秘的重大風(fēng)險和危及生命的腸道問題，并需要保持水分，以防止便秘。
  * 詢問病人在整個治療過程中排便的頻率和質(zhì)量。建議患者如排便困難或每周排便少于三次或無法排尿，應(yīng)立即與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)絡(luò)。監(jiān)測患者的癥狀，如惡心、腹脹或疼痛、嘔吐等與胃腸動力低下有關(guān)的潛在并發(fā)癥。當(dāng)有便秘或腸梗阻史的患者開始使用氯氮平時，應(yīng)考慮預(yù)防性通便治療。
  美國食品藥品管理局(FDA)回顧了2006年至2016年期間收到的和醫(yī)學(xué)文獻中發(fā)現(xiàn)的病例，確定了10例報告描述了便秘進展為嚴(yán)重的腸道問題：導(dǎo)致住院、手術(shù)或死亡。這些疾病包括腸壁壞死(壞死性結(jié)腸炎)、腸缺血(腸缺血)、部分腸壞死(腸壞死)、腹脹導(dǎo)致腸梗阻(腸扭轉(zhuǎn))。

  （美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

 
  原文鏈接如下：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-strengthens-warning-untreated-constipation-caused-schizophrenia-medicine-clozapine-clozaril-can

FDA警告減肥藥氯卡色林可能增加患癌風(fēng)險

  2020年1月14日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告公眾，一項評估減肥藥氯卡色林（商品名Belviq）安全性的臨床試驗結(jié)果表明，服用該藥品患癌癥的風(fēng)險可能增加。目前，癌癥的病因尚不確定，因此不能斷定氯卡色林增加了癌癥風(fēng)險。FDA希望公眾意識到這一潛在風(fēng)險。FDA將繼續(xù)評估臨床試驗結(jié)果，在完成評估后發(fā)布最終結(jié)論和建議。
  醫(yī)務(wù)人員在決定是否給患者開藥或者繼續(xù)治療時，需要考慮服用該藥品的獲益是否可能超過潛在風(fēng)險。正在服用該藥品的患者需要與醫(yī)務(wù)人員溝通氯卡色林所引起的潛在癌癥升高風(fēng)險，以便對自身治療做出最佳決定。
  氯卡色林是FDA在2012年批準(zhǔn)的處方藥，通過與低熱量飲食和增加運動相結(jié)合，幫助那些肥胖或超重并有與體重相關(guān)醫(yī)學(xué)問題的成年患者減輕體重。該藥物通過增強飽腹感的作用來減少食物的攝入。氯卡色林供有片劑（Belviq）和緩釋片（Belviq XR）。
  在FDA批準(zhǔn)氯卡色林時，他們要求制造商（Eisai.nc.）進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，以評估與心臟相關(guān)疾病的風(fēng)險。在對大約12,000名參與者進行了超過5年的試驗研究發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑的患者相比，更多的服用氯卡色林的患者診斷出患有癌癥。目前，F(xiàn)DA正在進一步研究和評估氯卡色林與癌癥之間的可能聯(lián)系。

  （美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/belviq-belviq-xr-lorcaserin-drug-safety-communication-due-possible-increased-risk-cancer

英國警示在懷孕的前12周使用昂丹司瓊會增加胎兒的少量唇腭裂風(fēng)險

  英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）1月27日發(fā)布警示信息稱，最新的流行病學(xué)研究表明，嬰兒患唇腭裂的風(fēng)險增加與在懷孕的前三個月暴露昂丹司瓊有關(guān)。
  昂丹司瓊(Zofran)是5-HT3受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療惡心，以及由細(xì)胞毒性化療和放療引起的嘔吐(成人和年齡較大的兒童)并用于術(shù)后惡心、嘔吐的預(yù)防和治療(成人及1個月以上兒童)。
  昂丹司瓊動物實驗研究并沒有顯示出對生殖毒性有直接或間接的影響，而且也有越來越多的文獻證據(jù)表明昂丹司瓊在妊娠期間使用并不會增加整體先天畸形的風(fēng)險。但最近的流行病學(xué)研究報告顯示，在懷孕早期使用昂丹司瓊的婦女所生的嬰兒中，發(fā)生面部畸形的風(fēng)險略有增加。關(guān)鍵證據(jù)是一項對美國180萬名孕婦的觀察性研究，其中88467人(4.9%)在妊娠的前三個月暴露了昂丹司瓊。該研究報告指出，昂丹司瓊的使用與每1萬名新生兒中增加3例唇裂有關(guān)(每1萬名新生兒中有14例，而未接觸昂丹司瓊的人群中每1萬名新生兒中有11例)。
  美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫的一項回顧性隊列研究包含2000年至2013年期間的1816414名孕婦，其中88467名(4.9%)在妊娠早期使用昂丹司瓊。在懷孕的前12周暴露于昂丹司瓊，與一個小的但有統(tǒng)計學(xué)意義的面部唇裂缺陷風(fēng)險增加相關(guān)(調(diào)整相對風(fēng)險[aRR]1.24, 95% CI 1.03-1.48)。另一個美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫的病例對照研究包含2000年至2014年之間的864083對母嬰,發(fā)現(xiàn)暴露于昂丹司瓊的嬰兒比未暴露于任何止吐劑的嬰兒患口腔裂畸形的風(fēng)險更高，這是一個沒有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加趨勢 (調(diào)整后的優(yōu)勢比[OR]1.30,95% CI 0.75 - 2.25)。這項研究還將妊娠早期使用昂丹司瓊與心臟缺陷增加的風(fēng)險聯(lián)系起來(調(diào)整后OR值為1.43,95% CI 1.28-1.61)。然而這一發(fā)現(xiàn)與其他研究結(jié)果相沖突，例如Huybrechts和同事在校正了預(yù)先定義的混雜因素(aRR 0.99, 95% CI 0.93-1.06)后沒有發(fā)現(xiàn)心臟缺陷的顯著相關(guān)性。
  除了經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥外，昂丹司瓊還用于孕婦妊娠劇吐的二線治療，這是一種嚴(yán)重且可能危及生命的疾病。如果醫(yī)生認(rèn)為,通過對可用的證據(jù)進行判斷如果母親與嬰兒在懷孕早期有營養(yǎng)不良的風(fēng)險,通常標(biāo)準(zhǔn)的治療(例如抗敏安/吡哆醇,Xonvea)是不適合的，或不能夠充分控制孕期嚴(yán)重的惡心和嘔吐,并且有特殊的臨床需要使用昂丹司瓊,那么在充分告知患者不同治療方案的潛在獲益和風(fēng)險后，應(yīng)與患者協(xié)商作出決定。如果妊娠期嚴(yán)重惡心和嘔吐考慮使用昂丹司瓊治療，開處方者應(yīng)參考相關(guān)臨床指導(dǎo)。
  近年來的觀察性研究在數(shù)據(jù)來源上存在一定的局限性，但研究結(jié)果認(rèn)為，這些證據(jù)充分有力地表明在懷孕的頭3個月使用昂丹司瓊與嬰兒患唇裂或腭裂的風(fēng)險增加有關(guān)。這些數(shù)據(jù)最近在歐洲進行了審查，被認(rèn)為是可靠的。對于獲得許可的所有昂丹司瓊藥物，其安全性將由MHRA持續(xù)監(jiān)測，新出現(xiàn)的相關(guān)信息將在可用時予以考慮。

   （英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/ondansetron-small-increased-risk-of-oral-clefts-following-use-in-the-first-12-weeks-of-pregnancy

英國警示多潘立酮治療惡心和嘔吐不再用于12歲以下兒童

  英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）1月發(fā)布信息稱，多潘立酮不再獲準(zhǔn)用于年齡小于12歲或體重不足35 kg的兒童。一項針對12歲以下兒童急性胃腸炎的安慰劑對照研究的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在緩解惡心和嘔吐方面多潘立酮的療效沒有任何差異。
  多潘立酮是一種具有止吐作用的多巴胺拮抗劑。在持續(xù)報告心臟副作用后，2014年歐洲對多潘立酮的安全性審查進行了新的評估。當(dāng)時，支持兒科用藥緩解惡心和嘔吐癥狀的數(shù)據(jù)有限，歐盟要求進行研究提供更多數(shù)據(jù)以支持療效。
  一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照平行組的前瞻性研究，評估了多潘立酮治療292例6個月至12歲(中位年齡7歲)的急性胃腸炎患兒的安全性和有效性。除口服補液治療(ORT)外，患者還被隨機分配接受0.25 mg/kg 多潘立酮口服混懸液(每天最多30mg多潘立酮)或安慰劑，每天3次，最多7天。該研究未顯示多潘立酮混懸液聯(lián)合ORT首次給藥治療后48小時內(nèi)在減少嘔吐發(fā)作方面比安慰劑聯(lián)合ORT更有效。該研究也未發(fā)現(xiàn)任何新的安全性問題。歐洲的一項審查對這一新證據(jù)進行了評估，結(jié)果表明，多潘立酮在該人群中的療效不如之前認(rèn)為的那樣有效。因此，英國已更新了多潘立酮的產(chǎn)品信息，刪除了12歲以下兒童的適應(yīng)癥。
  在英國，多潘立酮除用于惡心和嘔吐治療以外，也用于兒童的促胃動力作用，超出了其授權(quán)的適應(yīng)癥。如果?？漆t(yī)生根據(jù)他們的專業(yè)判斷和現(xiàn)有醫(yī)療證據(jù)，認(rèn)為多潘立酮在12歲以下的兒童中用于任何情況都是合理的，則應(yīng)充分告知患者或其家長/監(jiān)護人不同選擇的潛在獲益和風(fēng)險。
  2014年歐洲安全性審查證實了與多潘立酮相關(guān)的嚴(yán)重心臟藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險，包括QTc間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死。審查得出的結(jié)論認(rèn)為，需要采取額外的風(fēng)險最小化措施，以改善獲益和風(fēng)險之間的平衡，并降低嚴(yán)重心臟不良事件的風(fēng)險。最近在包括英國在內(nèi)的幾個歐洲國家進行的監(jiān)管研究顯示，一部分醫(yī)生仍不了解2014年引入的適應(yīng)癥和禁忌癥的變化。因此，提醒所有醫(yī)務(wù)人員應(yīng)遵守含多潘立酮產(chǎn)品的安全使用注意事項。
  給醫(yī)務(wù)人員的建議： 
  適應(yīng)癥的改變
  * 目前，多潘立酮僅被授權(quán)用于緩解成人和≥12歲且體重≥35 kg的青少年的惡心和嘔吐癥狀
  * 對于需要緩解惡心和嘔吐癥狀的12歲以下兒童，考慮使用多潘立酮替代治療
  禁忌癥提醒
  多潘立酮禁用于：
  * 中重度肝損傷患者
  * 已知心臟傳導(dǎo)間期延長（特別是QTc延長）的患者
  * 基礎(chǔ)心臟疾病如充血性心力衰竭的患者
  * 嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的患者
 * 與延長QT間期的藥物聯(lián)用期間
  * 與強效CYP3A4抑制劑聯(lián)合給藥期間（無論其QT延長效果如何）
  * 對多潘立酮過敏者
  * 催乳素釋放型垂體瘤患者
  * 刺激胃動力可能有害的患者（例如，胃腸道出血，機械性梗阻或穿孔的患者）
  劑量和治療持續(xù)時間的建議提示
  * 對于年齡≥12歲且體重≥35 kg的成人和青少年，24小時內(nèi)推薦的最大劑量為30 mg（給藥間隔：10 mg每日最多3次）
  * 應(yīng)以最低有效劑量使用多潘立酮，給藥時間盡可能短，最長治療持續(xù)時間通常不應(yīng)超過1周。

（英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.gov.uk/drug-safety-update

                                                                                                                                                              編輯：唐長征