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歐盟因腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)限制環(huán)丙孕酮的使用
2020年2月14日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)布信息，建議日劑量為10毫克或更高劑量的環(huán)丙孕酮只能用于其他治療方案（包括低劑量環(huán)丙孕酮）無(wú)效時(shí)的雄激素依賴(lài)性疾病的治療，如多毛癥、脫發(fā)、痤瘡和皮脂溢。一旦高劑量開(kāi)始起作用，應(yīng)逐漸減少至最低有效劑量。環(huán)丙孕酮只能在無(wú)其他恰當(dāng)治療方案的情況下用于減少男性性欲倒錯(cuò)的性沖動(dòng)。環(huán)丙孕酮藥物用于男性前列腺癌的治療沒(méi)有變更。
上述建議是在回顧環(huán)丙孕酮與罕見(jiàn)的腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)后提出的?？偟膩?lái)說(shuō)，該副作用是罕見(jiàn)的：1萬(wàn)人中可能會(huì)有1至10人受到影響，取決于治療的劑量和持續(xù)用藥的時(shí)間。風(fēng)險(xiǎn)隨著累積劑量的增加而增加（患者服用的藥物總量隨著時(shí)間的推移而增加）。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未表明含有1或2毫克的低劑量環(huán)丙孕酮與炔雌醇或雌二醇聯(lián)用治療痤瘡、多毛癥、避孕或激素替代療法的風(fēng)險(xiǎn)。然而，作為預(yù)防措施，這些藥物不應(yīng)用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已有該限制。
醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的腦膜瘤癥狀，包括視力變化、聽(tīng)力喪失或耳鳴、嗅覺(jué)喪失、頭痛、記憶喪失、癲癇或四肢無(wú)力。如果患者被診斷為腦膜瘤，必須永久停用環(huán)丙孕酮。腦膜瘤是一種罕見(jiàn)的覆蓋大腦和脊髓的膜腫瘤。它通常是非惡性的，也未視為一種癌癥，但由于其位于大腦和脊髓周?chē)?，腦膜瘤會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題。
作為正在開(kāi)展的藥品安全性監(jiān)測(cè)的一部分，已要求銷(xiāo)售含有10毫克或更高劑量環(huán)丙孕酮藥品的公司開(kāi)展一項(xiàng)調(diào)查，以評(píng)估醫(yī)生對(duì)腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)以及如何避免該風(fēng)險(xiǎn)。
環(huán)丙孕酮是一種抗雄激素藥物，可以阻斷雄激素的作用。雄激素是一種存在于男性和女性體內(nèi)的性激素，其作用方式與孕激素相同。環(huán)丙孕酮類(lèi)藥物用于治療各種雄激素依賴(lài)性疾病，如多毛癥(毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng))、脫發(fā)、痤瘡、前列腺癌和性欲減退。該類(lèi)藥物也用作避孕和激素替代療法。環(huán)丙孕酮類(lèi)藥物既有環(huán)丙孕酮單方制劑，也可在較低劑量下與雌激素復(fù)方。
給患者的信息：
* 含有環(huán)丙孕酮的藥物有導(dǎo)致腦膜瘤（非癌性腦瘤）的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)較低，在使用高劑量（每天25毫克或更多）時(shí)更易發(fā)生。
* 對(duì)于某些用途如多毛癥、脫發(fā)、痤瘡和油性皮膚，只有在其他治療方案（包括低劑量的環(huán)丙孕酮）無(wú)效或無(wú)法使用時(shí)，才應(yīng)給予含有10毫克或更高劑量的環(huán)丙孕酮。 一旦高劑量開(kāi)始起效，應(yīng)該逐漸減少至最低有效劑量。
* 環(huán)丙孕酮只能在無(wú)其他恰當(dāng)治療方案的情況下用于減少男性性欲倒錯(cuò)的性沖動(dòng)。
* 雖然沒(méi)有證據(jù)表明含低劑量環(huán)丙孕酮的藥品與炔雌醇或雌二醇聯(lián)合使用存在風(fēng)險(xiǎn)，但作為預(yù)防措施，這些藥物不應(yīng)用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已有該限制。
* 環(huán)丙孕酮藥物用于男性前列腺癌的治療沒(méi)有變更。
* 如果患者正在服用環(huán)丙孕酮類(lèi)藥物，對(duì)治療有任何疑問(wèn)，請(qǐng)咨詢(xún)經(jīng)治醫(yī)生或藥師。
給醫(yī)務(wù)人員的信息：
* 腦膜瘤的發(fā)生（單發(fā)和多發(fā)）與使用醋酸環(huán)丙孕酮有關(guān)，主要是在25毫克/天及以上劑量下發(fā)生。
* 風(fēng)險(xiǎn)隨著醋酸環(huán)丙孕酮累積劑量的增加而增加。大多數(shù)病例是長(zhǎng)期（幾年)接觸高劑量的環(huán)丙孕酮(每天25毫克及以上）發(fā)生。
* 含有10毫克或10毫克以上環(huán)丙孕酮的藥物只能在其他治療方案（包括含低劑量環(huán)丙孕酮的藥物，如醋酸環(huán)丙孕酮2毫克/炔雌醇35微克）無(wú)效時(shí)，用于治療多毛癥、雄激素性脫發(fā)、痤瘡和皮脂溢。臨床癥狀改善后，應(yīng)逐漸減少至最低有效劑量。
* 環(huán)丙孕酮只能在無(wú)其他恰當(dāng)治療方案的情況下，用于減少男性性欲倒錯(cuò)的性沖動(dòng)。
* 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)踐監(jiān)測(cè)患者的腦膜瘤臨床體征和癥狀。癥狀可能不典型，包括視力改變、聽(tīng)力喪失或耳鳴、嗅覺(jué)喪失、隨時(shí)間推移加重的頭痛、記憶力喪失、癲癇或四肢無(wú)力。
* 如果使用醋酸環(huán)丙孕酮治療的患者被診斷為腦膜瘤，則必須永久停止所有含環(huán)丙孕酮藥品的治療。
* 醋酸環(huán)丙孕酮(1毫克和2 毫克)與炔雌醇或雌二醇聯(lián)合治療禁用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已包含此禁忌癥。
* 使用環(huán)丙孕酮治療前列腺癌沒(méi)有變更。這些藥物用于無(wú)法手術(shù)的前列腺癌的抗雄激素治療。
* 2009年，首次將醋酸環(huán)丙孕酮的腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)增加到日劑量為10毫克或以上的藥品說(shuō)明書(shū)中，有腦膜瘤病史者禁用該藥物。
* 這項(xiàng)審查包括了法國(guó)流行病學(xué)研究的最新結(jié)果，該研究表明了腦膜瘤與的醋酸環(huán)丙孕酮累積劑量之間的相關(guān)性，以及法國(guó)藥物管理局對(duì)法國(guó)使用環(huán)丙孕酮的腦膜瘤病例的分析，也包括了近期發(fā)表的文獻(xiàn)及對(duì)歐盟不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)的分析。
（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
英國(guó)更新阿侖單抗的使用限制及加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的要求
2020年2月12日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布警示信息稱(chēng)，基于一項(xiàng)已完成的關(guān)于阿侖單抗治療多發(fā)性硬化的獲益和風(fēng)險(xiǎn)（包括致命的不良反應(yīng)）評(píng)估，提出了修訂阿侖單抗的適應(yīng)癥、增加新的禁忌癥以及在治療前、中和后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)要求的建議。
阿侖單抗獲批用于治療成人復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單克隆抗體。2019年5月，在一次針對(duì)阿侖單抗輸液后數(shù)天內(nèi)可發(fā)生嚴(yán)重心血管反應(yīng)以及免疫介導(dǎo)不良事件的歐洲緊急安全審查中，MHRA收到了關(guān)于使用阿侖單抗治療多發(fā)性硬化的臨時(shí)限制使用的通知。該審查認(rèn)為在患者給予阿侖單抗輸液后1-3天內(nèi)，嚴(yán)重且罕見(jiàn)的心血管反應(yīng)可在沒(méi)有任何可識(shí)別的危險(xiǎn)因素的情況下發(fā)生。這些不良反應(yīng)包括心肌缺血、腦出血、頭頸動(dòng)脈夾層、肺泡出血和非免疫性血小板減少。該審查也發(fā)現(xiàn)了非預(yù)期和潛在的致命性免疫介導(dǎo)的反應(yīng)可在給予阿侖單抗治療后的數(shù)月至至少4年內(nèi)發(fā)生，不良反應(yīng)包括自身免疫性肝炎、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥和獲得性A型血友病。該審查還確認(rèn)了阿侖單抗治療后，報(bào)告的包括肝炎在內(nèi)的嚴(yán)重EB病毒再激活病例。一些患者在接受治療后出現(xiàn)了一種以上的自身免疫性疾病。
阿侖單抗目前僅用于成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者，包括以下2種情況：患者在一個(gè)完整和充分的療程中未對(duì)另一種疾病調(diào)修藥作出反應(yīng)；或者已迅速進(jìn)展為嚴(yán)重的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。針對(duì)本品的新的禁忌癥和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施已出臺(tái)，并向阿侖單抗的處方醫(yī)生和配藥人員發(fā)送了致醫(yī)生函。
與阿侖單抗相關(guān)的血小板減少（包括免疫和急性非免疫原性病例）的頻率是常見(jiàn)，每10個(gè)患者中就有1個(gè)發(fā)生。心肌梗塞、肺泡出血和動(dòng)脈夾層的頻率是未知的，因?yàn)檫@些不良反應(yīng)僅在上市后監(jiān)測(cè)中觀(guān)察到。然而，據(jù)上市后報(bào)告估算，經(jīng)過(guò)一周的治療，阿侖單抗相關(guān)的不良事件發(fā)生率為：每1萬(wàn)個(gè)患者中，有2個(gè)心肌梗塞病例，3.6個(gè)腦卒中病例，1.6個(gè)動(dòng)脈夾層病例，4.3個(gè)肺泡出血病例。
獲得性A型血友病的發(fā)生頻率為偶見(jiàn)（最高百分之一），噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥的發(fā)生率為罕見(jiàn)（最高千分之一）。自身免疫性肝炎的發(fā)生頻率尚不清楚，因?yàn)檫@種不良反應(yīng)只在上市后監(jiān)測(cè)中才觀(guān)察到。據(jù)估計(jì)，上市后的報(bào)告率為每1萬(wàn)名患者中10.7個(gè)自身免疫性肝炎病例。
給醫(yī)務(wù)人員的建議：
限制適應(yīng)癥
* 阿侖單抗在成人患者中，只作為單一疾病調(diào)修藥用于以下情形的治療：
* 高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，在一個(gè)完整而充分的治療過(guò)程，對(duì)至少一種疾病調(diào)修藥無(wú)反應(yīng)；
* 快速進(jìn)展的嚴(yán)重復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，定義為1年內(nèi)2次或以上的致殘性復(fù)發(fā)，和腦磁共振成像(MRI)中一個(gè)或多個(gè)釓增強(qiáng)病變或與最近的MRI掃描相比，一個(gè)顯著增加的T2病變負(fù)荷。
新的禁忌癥和修訂的監(jiān)測(cè)要求
* 阿侖單抗禁止在下列患者中使用：
* 嚴(yán)重的活動(dòng)性感染，直至完全治愈；
* 未控制的高血壓；
* 頭頸動(dòng)脈夾層病史；
* 腦卒中病史
* 心絞痛或心肌梗死病史；
* 凝血異常，包括抗血小板治療或抗凝治療；
* 自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化癥除外)。
* 只在有重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施的醫(yī)院使用阿侖單抗；
* 密切監(jiān)測(cè)阿侖單抗輸液前、中、后患者的心血管反應(yīng)和非免疫性血小板減少；
* 在最后一次注射后至少48個(gè)月內(nèi)，監(jiān)測(cè)患者的自身免疫性疾病，因?yàn)橐恍┳陨砻庖咝苑磻?yīng)是在此常規(guī)監(jiān)測(cè)期后報(bào)告的。
給患者的建議：
* 告知患者，接受阿侖單抗輸液后的數(shù)天內(nèi)，如出現(xiàn)了如下描述中的嚴(yán)重不良反應(yīng)的癥狀和體征，應(yīng)盡快就醫(yī)：
* 胸痛、咳血或呼吸困難；
* 面部下垂、嚴(yán)重頭痛、頸部疼痛、單側(cè)無(wú)力或說(shuō)話(huà)困難；
* 皮膚或眼黃染，或尿色深，腹痛，易出血或淤青（肝損傷的跡象）；
* 發(fā)熱、腺體腫脹、瘀傷或皮疹。
修訂后的阿侖單抗輸液的監(jiān)測(cè)要求
阿侖單抗治療應(yīng)由有多發(fā)性硬化治療經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生開(kāi)始并監(jiān)測(cè)，且治療醫(yī)院應(yīng)具備診斷和治療本品相關(guān)不良反應(yīng)所需的專(zhuān)家和設(shè)備，包括重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施。
在開(kāi)始阿侖單抗輸液之前：
* 包括使用顯微鏡等對(duì)尿液進(jìn)行分析；全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括不同分化的白細(xì)胞計(jì)數(shù)）；甲狀腺功能測(cè)試；血清肌酐、肝功能檢查；
* 記錄基線(xiàn)心電圖(ECG)和生命體征，包括血壓和心率。
在阿侖單抗輸液過(guò)程中：
* 臨床監(jiān)測(cè)患者，連續(xù)或至少每小時(shí)記錄一次血壓和心率；
* 如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重心血管或出血事件，則停止輸液。
在完成阿侖單抗輸液后：
* 監(jiān)測(cè)患者輸液反應(yīng)至少2小時(shí)；對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)考慮入院治療，并繼續(xù)觀(guān)察直到癥狀緩解；
* 與患者討論輸液相關(guān)的遲發(fā)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并告訴患者如果出現(xiàn)任何可能的癥狀或體征，應(yīng)立即就醫(yī)；
* 第一次輸注療程第3天和第5天以及隨后任何療程第3天結(jié)束治療后，立即檢查血小板計(jì)數(shù)。具有臨床意義的顯著血小板減少應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)直到血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，并考慮向血液專(zhuān)家咨詢(xún)治療意見(jiàn)。
在最后一劑阿侖單抗治療后至少48個(gè)月內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者自身免疫性疾病的早期癥狀。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)一種以上的自身免疫性疾病，并且在此常規(guī)監(jiān)測(cè)期之后也有出現(xiàn)自身免疫性疾病的報(bào)告。
更新風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃
阿侖單抗相關(guān)的患者警示卡、處方醫(yī)生檢查表以及患者和醫(yī)務(wù)人員指南將更新，以詳細(xì)介紹心血管和免疫介導(dǎo)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)以及修訂后的監(jiān)測(cè)要求。在處方阿侖單抗之前，向患者提供患者指南和警示卡，并與其討論治療的風(fēng)險(xiǎn)。
（英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
英國(guó)依托孕烯植入劑采用新的植入點(diǎn)以減少神經(jīng)血管損傷和植入劑移位的罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)
2020年2月7日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，基于收到的依托孕烯植入劑（商品名稱(chēng)：依伴儂）對(duì)神經(jīng)血管損傷和移位到血管（包括肺動(dòng)脈）的報(bào)告，提出了修訂該藥品植入部位的建議。
給醫(yī)務(wù)人員的建議：
* 植入劑應(yīng)由經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)和認(rèn)證的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行植入。植入劑應(yīng)僅在皮下淺表層植入，以減少神經(jīng)血管損傷和植入劑通過(guò)血管遷移的風(fēng)險(xiǎn)。
* 復(fù)習(xí)更新后的如何正確植入避孕劑的指南，包括修訂后的圖示：
* 新的植入點(diǎn)
* 植入手臂的正確位置(使用者手放在頭的下面，肘部彎曲)
* 如何觀(guān)察針頭（通過(guò)坐著從側(cè)面觀(guān)察）以避免插入過(guò)深
* 告訴使用婦女如何定位植入劑，并建議其偶爾檢查植入劑的位置。如果有任何問(wèn)題，應(yīng)立即去醫(yī)院進(jìn)行咨詢(xún)。
* 對(duì)任何不能觸及的植入劑進(jìn)行定位(例如通過(guò)手臂成像)并盡早取出，如果不能在手臂上定位，可進(jìn)行胸部成像。
* 可觸及的舊植入劑不會(huì)構(gòu)成危險(xiǎn)，并且不需要遷移到新的植入點(diǎn)。只有對(duì)植入劑的位置有擔(dān)憂(yōu)時(shí)或者需要進(jìn)行常規(guī)置換時(shí)才需要更換。
* 通過(guò)黃卡報(bào)告依伴儂任何可疑的副作用，包括植入困難或植入劑移位或與植入劑取出有關(guān)的不良事件。
依伴儂是一種高效的長(zhǎng)效避孕植入劑，含有合成孕激素依托孕烯。依伴儂通過(guò)抑制排卵而起作用，一般有3年的避孕效果。已確立了18至40歲的婦女使用依伴儂的安全性和有效性。為了達(dá)到最大程度的有效性和安全性，依伴儂需要由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員正確地植入。
已有關(guān)于植入劑造成神經(jīng)血管損傷和從植入部位移位、罕見(jiàn)的情況下進(jìn)入肺動(dòng)脈的報(bào)道。一些病例報(bào)告了植入部位血腫、過(guò)度瘀傷和呼吸困難。雖然該風(fēng)險(xiǎn)自2016年以來(lái)就是已知的，但仍陸續(xù)收到依伴儂的報(bào)告。截止到2019年6月，MHRA發(fā)現(xiàn)了126份植入劑移位的報(bào)告，其中18份提及移位到肺，一些報(bào)告提及了移位到肺的多個(gè)例子。自依伴儂上市以來(lái)（1998年8月28日至2019年9月3日），持證商在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了107例移位到肺動(dòng)脈和肺的病例。雖然沒(méi)有確定具體的風(fēng)險(xiǎn)因素，但潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：
* 深度植入
* 植入不適當(dāng)?shù)奈恢?br />
* 植入纖細(xì)的手臂
在繼續(xù)收到報(bào)告后，依伴儂的持證商進(jìn)一步研究了手臂的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，以確定植入點(diǎn)部位的血管/神經(jīng)數(shù)量最少。推薦的植入點(diǎn)應(yīng)在非慣用上臂內(nèi)側(cè)內(nèi)上髁以上8-10厘米、二頭肌和三頭肌間的肌溝后3-5厘米。新的指導(dǎo)說(shuō)明已更新到產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，并已向醫(yī)務(wù)人員發(fā)送了致醫(yī)生函。
皮下植入是避免損傷的最佳方法。使用新的植入點(diǎn)是在意外植入過(guò)深時(shí)，可最大程度降低植入劑移位到肺和造成神經(jīng)血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。植入點(diǎn)位于三頭肌上的區(qū)域，該區(qū)域通常沒(méi)有主要的血管和神經(jīng)。在植入和取出植入劑的過(guò)程中，女性的手臂應(yīng)該在肘部彎曲，手放在頭部下方(或盡可能靠近頭部)。這種曲度增加應(yīng)使尺神經(jīng)偏離植入部位，可進(jìn)一步降低植入劑植入和取出過(guò)程中尺神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在植入時(shí)，必須查看針頭和皮膚隆起情況，以確保皮下植入。
來(lái)自文獻(xiàn)的證據(jù)表明，在血管中發(fā)現(xiàn)的植入劑可以?xún)?nèi)皮化進(jìn)入肺動(dòng)脈。如果早期能將其定位，就有可能通過(guò)血管內(nèi)手術(shù)取出。應(yīng)向使用婦女介紹如何在植入后立即定位植入劑，并建議其偶爾檢查植入劑的位置，以確保沒(méi)有移位發(fā)生。
（英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
英國(guó)更新丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計(jì)劃教育材料
2020年2月7日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，2020年1月，醫(yī)務(wù)人員已收到丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計(jì)劃的最新教育材料。除非符合預(yù)防妊娠計(jì)劃的條件，否則有生育潛力的女孩和婦女不得使用丙戊酸鈉。
給醫(yī)務(wù)人員的建議：
* 除非符合預(yù)防妊娠計(jì)劃的條件，否則有生育潛力的女孩和婦女禁用丙戊酸鈉。
* 已修訂了給醫(yī)務(wù)人員和女性患者的教育材料；新的教育材料說(shuō)明了現(xiàn)在的監(jiān)管狀況，而并非是新的建議。
* 使用更新的教育材料支持丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計(jì)劃（日期為2019年11月）
* 患者卡
* 患者手冊(cè)
* 醫(yī)務(wù)人員手冊(cè)
* 年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表
* 審查所有使用丙戊酸鈉的有生育潛力的女孩和婦女，以確保符合這些文件中所描述的丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計(jì)劃的條件；
* 查閱使用丙戊酸鈉的最新臨床指南，包括NICE（國(guó)家衛(wèi)生和保健高級(jí)研究所）近期修訂的四項(xiàng)臨床指南，支持除非沒(méi)有其他合適的治療方法，否則不得在有生育潛力的婦女和女孩中使用丙戊酸鈉的監(jiān)管規(guī)定。預(yù)防妊娠計(jì)劃已準(zhǔn)備就緒。
除非有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家判斷其他治療無(wú)效或不耐受，有生育潛力的女孩和婦女不應(yīng)使用丙戊酸鈉。如需使用，必須符合預(yù)防妊娠計(jì)劃的條件。在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉，有嚴(yán)重發(fā)育障礙（占30-40%的病例）和先天性畸形（約占10%的病例）的風(fēng)險(xiǎn)。目前沒(méi)有丙戊酸鈉用于妊娠的安全劑量。
患者調(diào)查的證據(jù)表明，與預(yù)防妊娠計(jì)劃的要求相比，其執(zhí)行情況仍然存在差距，例如，有生育潛力的女性服用丙戊酸鈉，但沒(méi)有要求其簽署年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表。應(yīng)至少每年審查一次使用丙戊酸鈉的所有具有生育潛力的女孩和婦女，以確保符合條件。
醫(yī)務(wù)人員手冊(cè)
根據(jù)MHRA和包括醫(yī)務(wù)人員和患者在內(nèi)的相關(guān)人員的意見(jiàn)更新了醫(yī)務(wù)人員手冊(cè)。對(duì)上一版本（日期為2018年5月）的主要修訂如下：
* 新增部分：專(zhuān)家處方的定義(第6頁(yè))
* 新增“避孕”一節(jié)(第7頁(yè))
* 新的一章“防止妊娠 [預(yù)防妊娠計(jì)劃]適用于我的患者嗎？”(8頁(yè))
* 明確患者轉(zhuǎn)介時(shí)的適用條文
* 從丙戊酸鈉轉(zhuǎn)成另一種治療方案（第12頁(yè)）
修訂是為了明確現(xiàn)有的監(jiān)管情況，而不是由于采取新的監(jiān)管措施或建議。
年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表
2019年3月更新了年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表，以改善布局并明確患者何時(shí)可免于執(zhí)行預(yù)防妊娠計(jì)劃。
如果專(zhuān)家認(rèn)為患者沒(méi)有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)該遵守表格上的指導(dǎo)，包括在她的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)改變時(shí)需要定期檢查。沒(méi)有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)發(fā)生變化(例如，患者處于月經(jīng)前期)，必須記錄下一年度風(fēng)險(xiǎn)討論的日期，如果情況發(fā)生變化，患者或患者家屬或看護(hù)人員應(yīng)迅速與處方醫(yī)生聯(lián)系。
患者手冊(cè)
患者手冊(cè)上的建議沒(méi)有變更。為任何正在使用丙戊酸鈉治療任何適應(yīng)癥的女性患者(或其看護(hù)人員)提供手冊(cè)，但不再提供副本。
患者卡、藥房警告貼紙及藥房海報(bào)
藥房資料內(nèi)有關(guān)預(yù)防妊娠計(jì)劃的建議沒(méi)有變更。藥店的材料有：
* 患者卡:為所有女性患者提供一張患者卡。注意:如果盒上已有患者卡，請(qǐng)將其取下給患者。不要把處方貼在患者卡或者包裝正面的警告上面。
* 警告貼紙：在丙戊酸鈉脫離原包裝分發(fā)時(shí)使用。
* 藥房A4海報(bào):供在藥房區(qū)張貼，以提醒藥房工作人員注意這些規(guī)定。
即使是在藥房分藥盒中分發(fā)，法定患者信息卡應(yīng)始終與含丙戊酸鈉的藥品一并提供。
NICE：更新臨床指南
為了支持除非無(wú)其他恰當(dāng)治療的情況下不應(yīng)將丙戊酸鈉用于有生育潛力的婦女和女孩（包括可能需要持續(xù)治療直至生育年齡的女孩）的監(jiān)管立場(chǎng)，而且預(yù)防妊娠計(jì)劃已經(jīng)準(zhǔn)備就緒，國(guó)家衛(wèi)生和保健高級(jí)研究所（NICE）于2020年1月修訂了以下臨床指南：
* 癲癇病
* 產(chǎn)前和產(chǎn)后心理健康
* 雙相情感障礙
* 成人抑郁癥。
（英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
日本警示患間質(zhì)性肺疾病及有該病史的患者慎用阿帕他胺和恩扎盧胺
日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修改阿帕他胺（apalutamide，商品名：Erleada安森珂）和恩扎盧胺（enzalutamide，商品名：Xtandi安可坦）的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，警示患有間質(zhì)性肺疾?。↖LD）及具有該病史的患者應(yīng)慎用這兩種藥品，并在“重要注意事項(xiàng)”以及“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加了有關(guān)提示。
阿帕他胺和恩扎盧胺用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的治療。阿帕他胺2019年5月在日本上市，截至目前日本已在阿帕他胺用藥患者中收到4例ILD相關(guān)病例報(bào)告，其中2例無(wú)法排除用藥與ILD的關(guān)聯(lián)性，在這2例報(bào)告中有1例死亡，該例患者無(wú)法排除用藥與發(fā)生ILD后死亡的關(guān)聯(lián)性。此外，日本在此前3個(gè)財(cái)政年度內(nèi)，共收到19例恩扎盧胺用藥患者的ILD相關(guān)病例報(bào)告，其中5例無(wú)法排除用藥與ILD的關(guān)聯(lián)性；19例報(bào)告中有3例患者死亡，但均無(wú)法確定用藥與發(fā)生ILD后死亡的關(guān)聯(lián)性。
基于對(duì)當(dāng)前已有證據(jù)的評(píng)估結(jié)果和專(zhuān)家咨詢(xún)意見(jiàn)，MHLW/PMDA認(rèn)為有必要對(duì)阿帕他胺和恩扎盧胺的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，阿帕他胺和恩扎盧胺的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中增加的內(nèi)容如下：
“慎用”項(xiàng)下增加：患間質(zhì)性肺疾病和具有該病史的患者慎用；
“重要注意事項(xiàng)”項(xiàng)下增加：可能發(fā)生間質(zhì)性肺疾病。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)用藥患者是否出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病的初期癥狀（如無(wú)法喘氣、呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）并進(jìn)行胸部X光等檢查。應(yīng)充分告知患者使用本品可發(fā)生間質(zhì)性肺疾病不良反應(yīng)的有關(guān)信息，并告知患者一旦發(fā)生與間質(zhì)性肺疾病有關(guān)的任何初期癥狀，均應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：間質(zhì)性肺疾?。嚎赡馨l(fā)生間質(zhì)性肺疾病。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者。一旦發(fā)生任何異常，應(yīng)停藥并采取適宜措施，必要時(shí)進(jìn)行肺部CT掃描以及血清標(biāo)志物等檢查。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
日本警示甲磺酸奧希替尼的嚴(yán)重皮膚損害風(fēng)險(xiǎn)
日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修訂甲磺酸奧希替尼（osimertinib mesilate，商品名：Tagrisso泰瑞沙）的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加有關(guān)中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、眼粘膜皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征，SJS）和多形性紅斑的提示。
奧希替尼用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陽(yáng)性的不可手術(shù)或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。在日本及日本以外的其他地區(qū)，接受甲磺酸奧希替尼治療的患者中已有TEN、SJS或多形性紅斑的報(bào)告。日本在此前3個(gè)財(cái)政年度內(nèi)，共收到5例SJS相關(guān)病例、3例多形性紅斑相關(guān)病例的報(bào)告，未收到TEN報(bào)告。5例SJS報(bào)告中，2例無(wú)法排除與用藥的關(guān)聯(lián)性；3例多形性紅斑報(bào)告均無(wú)法排除與用藥的關(guān)聯(lián)性。截至目前日本未收到相關(guān)死亡報(bào)告。
基于對(duì)當(dāng)前已有證據(jù)的評(píng)估結(jié)果和專(zhuān)家咨詢(xún)意見(jiàn)，MHLW/PMDA認(rèn)為有必要對(duì)甲磺酸奧希替尼的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，甲磺酸奧希替尼產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加的內(nèi)容如下：
“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、眼粘膜皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征）、多形性紅斑：可能發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥、眼粘膜皮膚綜合征和多形性紅斑。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者，一旦發(fā)生任何異常應(yīng)采取停藥等適宜措施。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
日本警示注射用三氧化二砷的韋尼克腦病風(fēng)險(xiǎn)
日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修訂注射用三氧化二砷的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加有關(guān)韋尼克腦?。╓ernicke's encephalopathy）的提示。
注射用三氧化二砷用于復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。在日本以外的其他國(guó)家/地區(qū)，已有使用該藥品的患者發(fā)生韋尼克腦病的報(bào)告。MHLW/PMDA經(jīng)咨詢(xún)專(zhuān)家后認(rèn)為，雖然截至目前日本尚未收到有關(guān)報(bào)告，但鑒于該藥品用于治療“復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病”時(shí)，沒(méi)有證據(jù)證明日本人群和其他人群在用藥安全性上有人種差異，因此，基于海外病例報(bào)告修訂產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的措施是適宜的。復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病在日本的發(fā)病數(shù)極少。
根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，注射用三氧化二砷產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加的內(nèi)容如下：
“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：韋尼克腦?。嚎赡馨l(fā)生韋尼克腦病。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者，一旦觀(guān)察到意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、眼動(dòng)障礙等癥狀，應(yīng)檢查患者的維生素B1水平并進(jìn)行磁共振成像（MRI）診斷，同時(shí)采取維生素B1治療以及停藥等適宜措施。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
編輯：唐長(zhǎng)征
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