加拿大警示直接抗丙肝病毒藥物的血糖異常的潛在風(fēng)險

  2020年2月27日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布消息稱，加拿大衛(wèi)生部審查了使用直接抗丙肝病毒藥物（DAA）時血糖異常的潛在風(fēng)險，包括血糖水平升高（高血糖）和血糖水平下降（低血糖），經(jīng)過評估得出結(jié)論認(rèn)為，DAA與血糖異常之間存在關(guān)聯(lián)性，并有證據(jù)支持糖尿病患者中DAA與低血糖有關(guān)。加拿大衛(wèi)生部將更新DAA的產(chǎn)品信息以包括有關(guān)糖尿病患者使用這些產(chǎn)品的警告，包括建議密切監(jiān)測血糖水平和更換患者的糖尿病藥物，以防止低血糖。
  丙型肝炎病毒感染可能會降低肝臟發(fā)揮其不同作用的能力，其中之一就是控制血糖。丙型肝炎病毒感染患者的一個潛在并發(fā)癥是血糖控制的喪失和血液中糖分的升高，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿?。═2DM）。慢性丙型肝炎患者患2型糖尿病的幾率是未感染者的3.8倍。DAA是加拿大批準(zhǔn)用于治療慢性丙肝病毒感染的處方藥。慢性丙肝病毒感染是一種嚴(yán)重的疾病，可導(dǎo)致肝功能下降、肝硬化或肝癌。
  在審查時，Daklinza（達(dá)拉他韋）在加拿大的產(chǎn)品信息已經(jīng)包括了糖尿病患者血糖異常的風(fēng)險。此外，加拿大的索磷布韋產(chǎn)品安全信息建議密切監(jiān)測糖尿病患者的血糖水平，并建議在治療期間可能需要調(diào)整糖尿病藥物的劑量。
  截至2019年2月20日，加拿大衛(wèi)生部共收到564例使用DAA導(dǎo)致低血糖、高血糖和/或新發(fā)糖尿病的病例報告。在這些報告中，538份報告主要因缺乏信息或是重復(fù)報告被排除在外，保留了26例。加拿大衛(wèi)生部還檢索了科學(xué)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了另外10個全球病例。在上述評估的36份病例報告中，其中24例與高血糖/新發(fā)糖尿病有關(guān)，8例報告與低血糖/糖尿病改善有關(guān)，4例報告為其他（1例報告血糖異常，2例報告血糖控制喪失，1例報告既報告高血糖也報告了低血糖）。1例高血糖患者報告死亡。
  對36例報告進(jìn)行評價（有2例報告評價了2次，其中1例為在不同時間使用了2種DAA，另1例高血糖死亡患者對高血糖和死亡分別進(jìn)行了關(guān)聯(lián)評價），27例（包括死亡病例）發(fā)現(xiàn)可能與使用DAA有關(guān)，3例與DAA可能不相關(guān)，8例因信息不足無法評價。
  檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫（VigiBase）發(fā)現(xiàn)，在接受DAA治療的患者中，有735例與血糖異常有關(guān)。鑒于慢性丙型肝炎病毒本身可能與葡萄糖紊亂有關(guān)，且VigiBase病例報告包含的信息有限，因此這些數(shù)據(jù)不能用于確認(rèn)或排除DAA的使用與血糖異常相關(guān)事件之間的關(guān)聯(lián)性。
  此次安全性評估還審查了科學(xué)文獻(xiàn)中26項(xiàng)已發(fā)表的研究。在所審查的研究中，有少量的低血糖事件報告；沒有與高血糖相關(guān)的事件報告。糖尿病患者更易發(fā)生低血糖的不良反應(yīng)?？傊?，文獻(xiàn)審查支持DAA治療與改善葡萄糖代謝相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。建議在治療期間監(jiān)測血糖水平?？赡苄枰獪p少劑量或糖尿病藥物的使用，以防止出現(xiàn)低血糖癥狀或體征。文獻(xiàn)審查發(fā)現(xiàn)了DAA如何導(dǎo)致糖尿病患者低血糖的生物學(xué)機(jī)制，尚未有清晰流程來解釋DAA如何促進(jìn)高血糖或新發(fā)糖尿病的發(fā)生。
  加拿大衛(wèi)生部經(jīng)過審查得出結(jié)論認(rèn)為，使用DAA與血糖異常風(fēng)險有關(guān)。有接受DAA治療的患者出現(xiàn)高血糖/新發(fā)糖尿病的病例報告，但是有更有力的證據(jù)支持糖尿病患者使用DAA治療后出現(xiàn)低血糖，這些患者胰島素敏感性高，對糖尿病藥物的需求減少。加拿大衛(wèi)生部正在與制藥企業(yè)合作，更新關(guān)于DAA的加拿大產(chǎn)品安全信息，以告知糖尿病患者血糖異常的風(fēng)險。

  （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00234

美國黑框警告孟魯司特精神科不良反應(yīng)

  2020年3月4日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，修訂孟魯司特藥品說明書，加入黑框警告提示其嚴(yán)重精神科不良反應(yīng)，并限制其使用。
  孟魯司特是一種處方藥，可阻斷白三烯，幫助改善哮喘和過敏性鼻炎的癥狀。在美國被批準(zhǔn)用于預(yù)防哮喘發(fā)作，成人和1歲及以上兒童哮喘的長期治療；用于預(yù)防6歲及以上患者的運(yùn)動性哮喘；用于控制過敏性鼻炎（也被稱為花粉熱）的癥狀，如打噴嚏、鼻塞、流鼻涕和鼻癢；用于治療2歲及2歲以上患者的季節(jié)性戶外過敏，以及6個月及6個月以上患者的全年性室內(nèi)過敏。市售的孟魯司特包括商品名藥順爾寧（Singulair）和仿制藥，制劑包括片劑、咀嚼片和口服顆粒。孟魯司特常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、發(fā)熱、頭痛、喉嚨痛、咳嗽、胃痛、腹瀉、耳痛或耳部感染、流感、流鼻涕和鼻竇感染。2018年約930萬不同年齡段的患者從美國門診零售藥店獲得孟魯司特處方，其中大約230萬是17歲以下的兒童。
  FDA評估了遞交的病例報告，利用FDA的哨點(diǎn)系統(tǒng)（Sentinel System）數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)觀察研究，并回顧了已發(fā)表文獻(xiàn)中的觀察性研究和動物研究。根據(jù)現(xiàn)有信息還重新評估了使用孟魯司特的獲益和風(fēng)險。
  FDA持續(xù)收到有關(guān)使用孟魯司特的精神科不良反應(yīng)報告。與先前的評估一致，這些報告包括了各種各樣的精神科不良反應(yīng)，包括自殺死亡。有些發(fā)生在孟魯司特治療期間，停藥后就消失了。其他報告表明，精神科不良反應(yīng)在停止孟魯司特治療后出現(xiàn)或持續(xù)存在。哨點(diǎn)研究（對6歲及6歲以上的哮喘患者進(jìn)行了研究）和其他觀察研究沒有發(fā)現(xiàn)孟魯司特比吸入性皮質(zhì)類固醇的精神科不良反應(yīng)更高。然而，哨點(diǎn)研究和觀察研究有一些局限性，可能會影響對結(jié)果的解釋。FDA還回顧了動物試驗(yàn)，試驗(yàn)表明口服孟魯司特可以進(jìn)入大鼠的大腦。
  盡管有關(guān)孟魯司特精神科不良反應(yīng)的新數(shù)據(jù)有限，F(xiàn)DA還是決定通過添加黑框警告來增加風(fēng)險警示。由于安全有效的可替藥可以廣泛獲得并具有長期使用的安全性，F(xiàn)DA重新評估了孟魯司特的風(fēng)險和獲益，認(rèn)為該藥不應(yīng)作為首選藥治療，特別是在過敏性鼻炎癥狀較輕的情況下。此外，盡管處方信息中已有警告，但許多醫(yī)務(wù)人員、患者、護(hù)理人員并不知道該藥的精神科風(fēng)險。FDA此前曾于2008年3月、2009年1月、2009年6月和2009年8月就孟魯司特精神科不良反應(yīng)進(jìn)行過溝通。
  FDA提示患者，如果在服藥期間出現(xiàn)行為或情緒變化，應(yīng)立即停止使用孟魯司特，并咨詢醫(yī)生。這些變化可能包括：激越（包括攻擊性行為或敵意）、注意力障礙、噩夢、抑郁、迷失方向或混亂、焦慮、幻覺、易怒、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、不安、夢游、口吃、自殺想法和行為、震顫、睡眠障礙、肌肉不自主運(yùn)動。只有當(dāng)其他藥物不耐受或不起作用時，才可服用孟魯司特來治療過敏性鼻炎或花粉熱。許多其他安全有效的過敏藥物也隨處可見，包括非處方藥。這些藥物包括抗組胺藥，如氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪和苯海拉明，以及類固醇鼻腔噴霧劑，如氟替卡松、曲安奈德和布地奈德。此外，過敏注射已經(jīng)被證明可以減少過敏性鼻炎的癥狀。應(yīng)咨詢藥師或醫(yī)生來幫助確定最佳治療方案。
  FDA提醒醫(yī)務(wù)人員，在決定處方或繼續(xù)給患者用藥時，應(yīng)考慮孟魯司特的風(fēng)險與獲益。應(yīng)向所有使用孟魯司特的患者提供精神科副作用方面的咨詢，建議患者如果出現(xiàn)任何上述癥狀后應(yīng)停藥，并立即聯(lián)系醫(yī)生。應(yīng)注意一些患者在停用孟魯司特后報告了神經(jīng)和精神科事件。只有在替代治療效果不佳或不耐受的情況下，才可給患者處方孟魯司特治療過敏性鼻炎。

  （美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug

EMA確認(rèn)高強(qiáng)度雌二醇乳膏的使用時間不超過四周

  2020年1月17日，歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布信息，歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）已經(jīng)確認(rèn)了高強(qiáng)度雌二醇乳膏的相關(guān)建議，限制使用含有100微克/克(0.01%)雌二醇的高強(qiáng)度乳霜，單次療程不超過4周。此前，應(yīng)一家銷售高強(qiáng)度雌二醇乳膏的公司的要求，PRAC對2019年10月提出的這一建議進(jìn)行了重新審核。
  PRAC審查了關(guān)于高強(qiáng)度雌二醇乳膏用于治療絕經(jīng)期婦女陰道萎縮癥狀的安全性和有效性的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)后婦女使用這些乳膏后，血液中的雌二醇水平高于正常絕經(jīng)后的水平。PRAC的結(jié)論是，雌二醇在血液中的吸收值得關(guān)注，可能導(dǎo)致與激素替代療法（HRT）相似的副作用，口服或經(jīng)皮膚（作為貼片）使用HRT的副作用包括靜脈血栓栓塞（靜脈血栓形成）、中風(fēng)、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌。此外，關(guān)于長期使用高強(qiáng)度雌二醇乳膏的安全性數(shù)據(jù)有限?；谶@些原因，PRAC建議這些乳膏一個療程最多只能使用4周。
  PRAC建議，新的建議應(yīng)該更新到這些乳膏的處方信息中，在產(chǎn)品的外包裝和內(nèi)包裝上增加該藥物一個療程最多只能使用4周的警告，每管的大小將限制在25克，以防止使用超過建議的時間。
  PRAC的建議將被發(fā)送到人用藥品互認(rèn)和非集中審評程序協(xié)調(diào)組（CMDh），以就其是否實(shí)施做出決定。CMDh是一個代表歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威的機(jī)構(gòu)。
  給患者的信息：
* 在陰道內(nèi)使用的高強(qiáng)度雌二醇乳膏（100微克/克）一個療程最多只能使用4周。這是因?yàn)檫@些乳膏中的激素雌二醇可以被吸收到血液中，并可能增加副作用的風(fēng)險。
* 如果你已經(jīng)在服用另一種HRT（激素替代療法）藥物，不要使用高強(qiáng)度雌二醇乳膏。
* 如果對治療有任何疑問，請咨詢醫(yī)生或藥劑師。
  給醫(yī)務(wù)人員的信息：
* 因?yàn)榕c系統(tǒng)暴露于雌二醇有關(guān)的風(fēng)險，高強(qiáng)度雌二醇乳膏（100微克/克）一個療程的處方時間不應(yīng)超過4周。
* 陰道內(nèi)使用的高強(qiáng)度雌二醇乳膏的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示系統(tǒng)暴露于雌二醇，其水平高于正常絕經(jīng)后范圍，最多超過正常絕經(jīng)后雌二醇血清水平（10-20 pg/ml）上限的5倍。
* 系統(tǒng)暴露于雌二醇可能與類似口服和經(jīng)皮HRT產(chǎn)品的副作用相關(guān)，如子宮內(nèi)膜增生/癌、乳腺癌、卵巢癌以及血栓栓塞事件。
* 高強(qiáng)度雌二醇乳膏不應(yīng)與其他激素替代療法藥物一起使用。
  關(guān)于藥品的進(jìn)一步信息：
  本文所述的雌二醇乳膏每克含有100微克雌二醇，是一種局部激素替代療法，它含有女性激素雌二醇，用于取代天然雌二醇，后者在絕經(jīng)后會下降。這些高強(qiáng)度的雌二醇乳膏已在歐盟上市多年，用于治療絕經(jīng)后婦女陰道萎縮的癥狀。它們分別在奧地利、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、德國、匈牙利、拉脫維亞、立陶宛和斯洛伐克銷售。
  關(guān)于評估程序的進(jìn)一步信息：
  應(yīng)歐盟委員會要求，根據(jù)指令2001/83/EC第31條，于2019年4月11日開始對高強(qiáng)度雌二醇乳膏(0.01%)進(jìn)行審查。
  2014年，EMA完成了一項(xiàng)關(guān)于高強(qiáng)度雌二醇乳膏全身吸收風(fēng)險的評估，并推薦了一些措施來將其最小化，包括將乳膏的使用時間限制在4周以內(nèi)。然而，在2019年3月，歐盟法院基于程序理由撤銷了部分審查結(jié)論。雖然法院沒有對科學(xué)結(jié)論提出質(zhì)疑，但部分撤銷意味著，為將風(fēng)險降至最低而采取的一些措施是無效的。
  目前的審查是由負(fù)責(zé)評估人類藥物安全問題的藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）進(jìn)行的，該委員會提出了一系列建議。在一名銷售許可持有人要求重新審查后，PRAC隨后確認(rèn)了其關(guān)于高強(qiáng)度雌二醇乳膏的結(jié)論。
  由于這些藥物都是在國家一級批準(zhǔn)的，因此，PRAC的建議現(xiàn)在將被提交給人用藥品互認(rèn)和非集中審評程序協(xié)調(diào)組(CMDh)，以對它們的實(shí)施做出決定。CMDh是一個代表歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威的機(jī)構(gòu)，它負(fù)責(zé)確保通過歐盟國家程序批準(zhǔn)藥品統(tǒng)一安全標(biāo)準(zhǔn)。

  （歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-new-testing-treatment_en.pdf

日本警示阿替利珠單抗的嗜血細(xì)胞綜合征風(fēng)險

  日本厚生勞動?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修訂阿替利珠單抗（atezolizumab，商品名：Tecentri，泰圣奇）產(chǎn)品說明書，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加嗜血細(xì)胞綜合征（haemophagocytic syndrome）的有關(guān)提示。
  阿替利珠單抗在日本的獲批適應(yīng)癥為：1.PD-L1陽性，激素受體陰性以及HER2陰性，無法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌；2.不可切除的晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，以及處于廣泛期的小細(xì)胞肺癌。阿替利珠單抗于2018年4月在日本上市，2018年4月至2019年9月期間，日本共收到6例無法排除與使用阿替利珠單抗存在關(guān)聯(lián)性的嗜血細(xì)胞綜合征報告，其中1例死亡。據(jù)上市許可持有人估計(jì)，上一年阿替利珠單抗在日本的用藥人數(shù)約為4000人。
  根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的信息，阿替利珠單抗產(chǎn)品說明書增加的內(nèi)容如下：
  在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：“嗜血細(xì)胞綜合征：可能發(fā)生嗜血細(xì)胞綜合征。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者情況，一旦發(fā)生任何異常，應(yīng)停藥并采取適宜措施?！?

  （日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.pmda.go.jp/files/000233335.pdf#page=20

日本警示司庫奇尤單抗的剝脫性皮炎風(fēng)險

  日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修訂司庫奇尤單抗（secukinumab，商品名：Cosentyx，可善挺）產(chǎn)品說明書，納入紅皮?。▌兠撔云ぱ祝┳鳛橐环N新的藥品不良反應(yīng)。
  司庫奇尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于治療對傳統(tǒng)治療方法療效不佳的尋常型銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、膿皰型銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎患者。過去三年里，在日本共計(jì)有3例使用司庫奇尤單抗致剝脫性皮炎的病例報告。對于其中1例病例，使用司庫奇尤單抗與剝脫性皮炎的因果關(guān)系無法排除。MHLW及PMDA認(rèn)為此次說明書修訂是必要的。

（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.pmda.go.jp/files/000233436.pdf

                                                                                                                                                             編輯：唐長征