美國刪除他汀類藥物孕婦禁用的警示信息但仍建議妊娠期停用他汀類藥物

  2021年7月26日，美國食品藥品管理局（FDA）要求取消對懷孕期間使用他汀類降脂藥的最高級別警告；盡管發(fā)生了變化，但大多數(shù)患者在得知懷孕后仍應(yīng)停止服用他汀類藥物。FDA對所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面審查，并要求他汀類藥物制造商對藥品處方信息進(jìn)行更新，包括更新所有處方藥說明書中的懷孕和母乳喂養(yǎng)信息。

  患者服用他汀類藥物時(shí)不應(yīng)哺乳，因?yàn)樗幬锟赡軙?huì)進(jìn)入乳汁并對嬰兒構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)人可以暫時(shí)停用他汀類藥物，直到母乳喂養(yǎng)結(jié)束。然而需要持續(xù)使用他汀類藥物的患者，不應(yīng)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，可以使用嬰兒配方奶粉或其他替代品。

  FDA要求修改整個(gè)他汀類藥物處方信息中有關(guān)妊娠期使用的信息，這些修改包括取消在所有懷孕患者中使用這類藥物的禁忌。禁忌項(xiàng)是 FDA 最高級別的警告，只有在該藥物風(fēng)險(xiǎn)明顯超過了任何可能的獲益不允許使用時(shí)才會(huì)添加。因?yàn)樵谝恍∪悍浅８唢L(fēng)險(xiǎn)的孕婦中他汀類藥物的獲益包括可以預(yù)防嚴(yán)重或可能致命的事件，所以在所有孕婦中禁用這些藥物是不合適的。

  FDA 預(yù)計(jì)取消禁忌癥將使醫(yī)務(wù)人員和患者能夠就藥品獲益和風(fēng)險(xiǎn)做出個(gè)人決定，特別是對于那些心臟病發(fā)作或中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)非常高的人，包括患有純合性家族性高膽固醇血癥的患者和以前曾有過心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者。他汀類藥物可安全用于未懷孕但可能懷孕的患者。

  FDA批準(zhǔn)的在美國上市的他汀類藥物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

  FDA 審查了過去數(shù)十年來在孕婦中使用他汀類藥物的病例系列和前瞻性及回顧性觀察隊(duì)列研究數(shù)據(jù)。多項(xiàng)大型、設(shè)計(jì)良好的對照觀察性研究并未發(fā)現(xiàn)妊娠期使用他汀類藥物與主要出生缺陷增加相關(guān)。最近的 2015 年醫(yī)療補(bǔ)助隊(duì)列關(guān)聯(lián)研究將1,152 名暴露于他汀類藥物的孕婦與 886,996 名對照進(jìn)行了對比，在對潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，未發(fā)現(xiàn)在妊娠前三個(gè)月使用他汀類藥物有顯著的致畸作用。這項(xiàng)研究使用基于傾向評分的方法來控制產(chǎn)婦的年齡、糖尿病、高血壓、肥胖癥以及酒精和煙草使用情況，在控制混雜因素后，尤其是存在既往糖尿病的情況下，在懷孕前3個(gè)月使用他汀類藥物組和未使用他汀類藥物組之間先天性畸形的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.07（95% 置信區(qū)間 (CI) 0.85 至 1.37）。在考慮混雜因素后，經(jīng)評估任何器官特異性畸形都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加。在大多數(shù)懷孕情況中，他汀類藥物治療是在懷孕前就開始的，并在確定懷孕前三個(gè)月的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)停止。該研究的局限性包括依賴醫(yī)生編碼來定義是否存在畸形、缺乏對某些混雜因素（如體重指數(shù)）的控制、使用處方配藥來驗(yàn)證是否使用他汀類藥物，以及缺乏死胎的信息。

  已發(fā)表的孕婦使用他汀類藥物的前瞻性和回顧性觀察性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示，沒有充分的證據(jù)證明存在與藥物相關(guān)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。許多較早的研究沒有報(bào)告或討論流產(chǎn)率；然而，有三項(xiàng)研究在其分析中納入了流產(chǎn)，并且在對混雜因素進(jìn)行調(diào)整后并未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。2009 年，McGrogan 等人報(bào)告了調(diào)整后的終止妊娠風(fēng)險(xiǎn)比為2.48（95% CI 1.65-3.73）。然而，這項(xiàng)研究沒有區(qū)分選擇性終止妊娠和流產(chǎn)，并且在一項(xiàng)針對懷孕期間接觸禁忌藥物孕婦的研究中，預(yù)計(jì)選擇性終止妊娠的比率會(huì)增加。在一項(xiàng)針對孕婦服用他汀類藥物的六項(xiàng)小型觀察性研究的薈萃分析中，Zarek等人報(bào)告流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.35（95% CI 1.04-1.75）。然而，分析中包含的許多研究（包括 McGrogan 2009 年的研究）都較早，也沒有控制那些已知的會(huì)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)混雜因素。2017年，McGrogan 等人發(fā)表了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，專門將胎兒流產(chǎn)作為主要研究結(jié)局，作者比較了281名服用他汀類藥物的孕婦與 2,643 名對照組，隊(duì)列匹配了母親的年齡、糖尿病、高血壓和體重指數(shù)，并使用自由文本來幫助識(shí)別流產(chǎn)類型（即流產(chǎn)與選擇性終止），他們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物暴露組的流產(chǎn)率為25%，而對照組為21%，調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.64（95% CI 1.1-2.46）。盡管試圖控制糖尿病的存在，但作者承認(rèn)可能仍然存在一些混淆因素，因?yàn)樵撗芯繘]有控制糖尿病的類型或嚴(yán)重程度，這會(huì)影響流產(chǎn)率。他們還認(rèn)識(shí)到基于懷孕期間改變的行為模式，對吸煙和飲酒的遺留錯(cuò)誤分類也可能存在。

  FDA 還重新審查了他汀類藥物開發(fā)項(xiàng)目的非臨床數(shù)據(jù)。全部數(shù)據(jù)表明他汀類藥物導(dǎo)致畸形或胚胎胎兒致死的可能性有限，并且在人類胚胎胎兒發(fā)育期間及產(chǎn)前和產(chǎn)后期間影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的可能性有限。

  給患者的信息

  * FDA 已要求他汀類降脂藥制造商在當(dāng)前的處方信息中刪除最高級別的警示信息，即妊娠期患者不應(yīng)使用他汀類藥物。但大多數(shù)患者在得知自己懷孕后仍應(yīng)停用他汀類藥物。

  * 在服用他汀類藥物時(shí)懷孕或疑似懷孕，請聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。醫(yī)務(wù)人員會(huì)建議是否應(yīng)該停止服用該藥。

  * 如果沒有懷孕但可能懷孕，此時(shí)使用他汀類藥物是安全的。在知道自己懷孕之前服用他汀類藥物，一般不太可能傷害到胎兒。

  * 正在哺乳或計(jì)劃哺乳，請聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。不建議服用他汀類藥物的患者進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。醫(yī)務(wù)人員可以幫助確認(rèn)母乳喂養(yǎng)還是需要繼續(xù)服用藥物將更有獲益。如果需要持續(xù)他汀類藥物治療，可以使用嬰兒配方奶粉和其他替代品。

  * 對于懷孕期間或哺乳期間使用的所有藥物，請咨詢醫(yī)務(wù)人員。

  給醫(yī)務(wù)人員的信息

  * FDA要求他汀類降脂藥造商刪除當(dāng)前處方信息中包含的禁忌癥，即刪除他汀類藥物不得用于妊娠期患者的信息。

  * 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)停止對大多數(shù)懷孕患者他汀類藥物的治療。或者應(yīng)考慮個(gè)體患者的持續(xù)治療需求，尤其是妊娠期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者，例如純合性家族性高膽固醇血癥患者或已確診的心血管疾病患者。

  * 未懷孕但可能懷孕的患者使用他汀類藥物是安全的。告知懷孕早期意外暴露他汀類藥物的患者，這種情況不太可能對發(fā)育中的胎兒造成傷害。

  * 妊娠期一般不需要治療高脂血癥。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性過程，妊娠期暫時(shí)停用降脂藥物對大多數(shù)原發(fā)性高脂血癥患者長期治療的結(jié)局影響不大。

  * 目前沒有確切的證據(jù)證明他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)。 

  * 觀察性研究未發(fā)現(xiàn)在調(diào)整潛在混雜因素后，妊娠期間使用他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的出生缺陷增加。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明他汀類藥物導(dǎo)致畸形的可能性有限，影響發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)е屡咛ヌ核劳龅目赡苄杂邢?。然而，他汀類藥物?huì)減少膽固醇以及可能合成膽固醇的其他生物活性物質(zhì)，因此，給孕婦服用他汀類藥物可能會(huì)對胎兒造成傷害。請告知孕婦這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。

  * 一些他汀類藥物已被證明會(huì)經(jīng)乳汁分泌，并且基于作用機(jī)制可能會(huì)對母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成傷害。

  * 建議可能懷孕的患者及時(shí)將已知或疑似懷孕的情況告知醫(yī)務(wù)人員；如果患者正在母乳喂養(yǎng)或計(jì)劃母乳喂養(yǎng)，要跟患者討論是否需要暫停他汀類藥物治療。

（美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-strongest-warning-against-using-cholesterol-lowering-statins-during-pregnancy

EMA就維奈克拉在慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中的腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員函

     歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站近期發(fā)布了維奈克拉薄膜衣片（venetoclax film coated tablets, 商品名：Venclyxto）的致醫(yī)務(wù)人員函，提醒醫(yī)務(wù)人員維奈克拉在慢性淋巴細(xì)胞白血病患者（chronic lymphocytic leukaemia, CLL）中的腫瘤溶解綜合征（tumour lysis syndrome, TLS）風(fēng)險(xiǎn)。該函件的主要信息如下：

      摘要

  * 在維奈克拉片用藥患者中觀察到了TLS死亡病例，其中甚至有使用劑量滴定方案（dose-titration schedule）的最小劑量的患者；

  * TLS是維奈克拉的已知風(fēng)險(xiǎn)；

  * 所有用藥患者均需嚴(yán)格遵守產(chǎn)品特性概要（SmPC）中的劑量滴定方案和TLS風(fēng)險(xiǎn)最小化要求；

  * 所有處方醫(yī)生均需向用藥患者提供患者卡（patient card）。

      安全問題的背景信息

      維奈克拉是選擇性的B細(xì)胞淋巴瘤-2（BCL-2）蛋白抑制劑，可恢復(fù)癌細(xì)胞的凋亡過程。維奈克拉可單獨(dú)或與利妥昔單抗聯(lián)合使用治療既往接受過治療的CLL成年患者，以及與奧妥珠單抗聯(lián)合使用治療此前未經(jīng)治療的CLL患者。

      使用維奈克拉可導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷快速減少，因此對于所有CLL患者而言，在開始用藥和劑量滴定階段均可帶來TLS風(fēng)險(xiǎn)。

      腫瘤體積的快速縮小會(huì)導(dǎo)致代謝異常，有時(shí)會(huì)進(jìn)展為臨床毒性作用，包括腎功能不全、心律失常、癲癇和死亡（即臨床TLS）。在上市后環(huán)境中，接受維奈托克治療的CLL患者報(bào)告了TLS死亡病例。其中一些事件發(fā)生在接受單劑維奈克拉20mg（開始用藥和劑量滴定階段使用的最低劑量）的患者和TLS中低風(fēng)險(xiǎn)的患者中。

      已對SmPC進(jìn)行修改以反映更新后的建議，強(qiáng)調(diào)所有CLL患者均需嚴(yán)格遵守 TLS風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的重要性，無論其腫瘤負(fù)荷和其他TLS已知風(fēng)險(xiǎn)因素情況為何。

      為最小化CLL患者的TLS風(fēng)險(xiǎn)，處方醫(yī)生應(yīng)做到：

  * 評估患者的TLS風(fēng)險(xiǎn)水平特定性因素，包括合并癥，特別是腎功能下降、腫瘤負(fù)荷和首次給藥前的脾腫大；

  * 在首次給藥前，對所有患者均進(jìn)行預(yù)防性的水化和抗高尿酸血癥治療；

  * 監(jiān)測血生化指標(biāo)，開展腫瘤負(fù)荷分類評估；

  * 當(dāng)血生化指標(biāo)發(fā)生變化或出現(xiàn)提示與維奈克拉有關(guān)的TLS癥狀時(shí)，遵循推薦的用量調(diào)整方案和措施；

  * 為每位患者提供患者卡（患者卡將發(fā)放至處方醫(yī)生）。卡片內(nèi)容將包括補(bǔ)水的重要性和TLS的癥狀清單，并提醒患者如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。

（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

原文鏈接：

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/venclyxto-venetoclax-film-coated-tablets-updated-recommendations-tumour-lysis-syndrome-tls-cll

英國警示CDK4/6抑制劑可引起間質(zhì)性肺病和肺炎

  英國醫(yī)藥和健康產(chǎn)品管理局近期發(fā)布信息稱，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑（CDK4/6抑制劑）阿貝西利（abemaciclib）、哌柏西利（palbociclib）、ribociclib可導(dǎo)致間質(zhì)性肺病和肺炎，包括嚴(yán)重病例。接受CDK4/6抑制劑治療的乳腺癌患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病和肺炎，也有一些死亡病例的報(bào)告。在歐盟對安全數(shù)據(jù)進(jìn)行評估之后，這些藥品的產(chǎn)品特征概要（SmPC）和患者信息卡（PIL）已經(jīng)更新，包括對以上風(fēng)險(xiǎn)的警告。

  對醫(yī)務(wù)人員的建議

  abemaciclib、palbociclib和ribociclib適用于某些局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（完整適應(yīng)癥見產(chǎn)品說明書）。已有使用這些藥品導(dǎo)致間質(zhì)性肺病和肺炎的病例報(bào)道，并有嚴(yán)重或致死病例。

  在門診預(yù)約期間，詢問患者有關(guān)間質(zhì)性肺病和肺炎的肺部癥狀，如咳嗽或呼吸困難，并建議他們在癥狀出現(xiàn)時(shí)立即尋求幫助。

  參考SmPC特別是第4.2和第4.4節(jié)的建議，評估出現(xiàn)新的或惡化的呼吸道癥狀的患者，并根據(jù)事件的嚴(yán)重性考慮劑量中斷、修改或中止。

  確保向患者提供PIL，以提供有關(guān)藥品信息及說明患者應(yīng)該注意的癥狀。

  醫(yī)務(wù)人員向患者提供的建議

  如果服用CDK4/6抑制劑時(shí)出現(xiàn)新的或惡化的呼吸道癥狀，如咳嗽或呼吸急促，立即向醫(yī)務(wù)人員咨詢。

  已有服用這些藥品患者的肺?。òǚ尾垦装Y）報(bào)告，這些肺部疾病可能更嚴(yán)重或危及生命。

  務(wù)必閱讀藥品附帶的信息卡，并與醫(yī)務(wù)人員溝通交流。

  CDK4/6抑制劑

  CDK4/6抑制劑abemaciclib（商品名Verzenios)、palbociclib（商品名Ibrance)和ribociclib（商品名Kisqali)與芳香化酶抑制劑或氟維司坦聯(lián)合用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女中，內(nèi)分泌治療應(yīng)與促黃體生成激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑聯(lián)合使用。

（英國醫(yī)藥和健康產(chǎn)品管理局網(wǎng)站）

原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/cdk4-slash-6-inhibitors-abemaciclibv-palbociclibv-ribociclibv-reports-of-interstitial-lung-disease-and-pneumonitis-including-severe-cases

加拿大提示妊娠20周以上使用非甾體抗炎藥或可致未出生嬰兒腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)

     2021年6月8日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布信息稱，孕婦從懷孕大約20周或以后開始使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），可能會(huì)導(dǎo)致未出生嬰兒罕見但嚴(yán)重的腎臟問題，并可能導(dǎo)致羊水過少和其他可能的并發(fā)癥。

     加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)完成了一項(xiàng)安全審查，確認(rèn)從懷孕約20周或之后開始使用非甾體抗炎藥，如乙酰水楊酸（阿司匹林）、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和塞來昔布，可能會(huì)導(dǎo)致未出生嬰兒罕見但嚴(yán)重的腎臟問題，并可能導(dǎo)致羊水過少和其他可能的并發(fā)癥，例如在新生兒中引發(fā)肺發(fā)育受損和關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能喪失（肢體攣縮）。

     根據(jù)上述研究發(fā)現(xiàn)，加拿大衛(wèi)生部建議孕婦在懷孕大約20至28周期間不要使用非甾體抗炎藥，除非主管她們的醫(yī)務(wù)人員建議這樣做。非甾體抗炎藥的處方和非處方產(chǎn)品說明書標(biāo)簽將更新上述信息。

     如果醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為患者在懷孕20至28周期間使用非甾體抗炎藥是必要的，加拿大衛(wèi)生部建議在最短的時(shí)間內(nèi)使用最低的有效劑量，如果治療時(shí)間超過48小時(shí)，可考慮通過超聲監(jiān)測羊水水平。這些建議不適用于低劑量(81毫克)阿司匹林的使用，兒童專用配方(即那些僅適用于12歲以下兒童) 或直接用于眼部給藥的非甾體抗炎藥。

  消費(fèi)者建議

  * 在懷孕20 - 28周時(shí)不要使用非甾體抗炎藥，除非主管醫(yī)務(wù)人員建議這樣做。

  * 在懷孕最后3個(gè)月(即超過28周至妊娠結(jié)束)，使用非甾體抗炎藥仍是禁忌(不得使用)。

  * 如果懷孕并使用過非甾體抗炎藥，并且有健康問題，請咨詢主管醫(yī)務(wù)人員。

  * 向加拿大衛(wèi)生部報(bào)告任何健康產(chǎn)品的副作用或投訴。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2021/75763a-eng.php

澳大利亞發(fā)布關(guān)于哌甲酯妊娠期間使用相關(guān)警示信息

  澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）近期發(fā)布消息，告知醫(yī)務(wù)人員，已經(jīng)把妊娠期間使用哌甲酯的新信息更新到產(chǎn)品信息（Product Information，PI）文件中。觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，與未使用過哌甲酯的孕婦相比，在妊娠前三個(gè)月接受哌甲酯治療的孕婦，其胎兒心臟畸形發(fā)生率略有增加。因此，哌甲酯的妊娠期用藥分類已從B3類改為D類，PI文件包括與出生缺陷和畸形有關(guān)的最新安全信息。

  哌甲酯是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能通過阻斷突觸前神經(jīng)元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，促進(jìn)單胺類物質(zhì)釋放到神經(jīng)元外空間而發(fā)揮作用。

  哌甲酯在澳大利亞以Ritalin（利他林）、Concerta和其他仿制藥商標(biāo)名銷售。利他林有即釋片（Ritalin10）和緩釋膠囊（Ritalin LA）兩種劑型，用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。Ritalin10也適用于治療嗜睡癥。Concerta是一種緩釋片，適用于ADHD的治療。利他林和Concerta的產(chǎn)品信息都已更新，已將這些新信息納入其各自的“4.6生育、懷孕和哺乳”部分。

  澳大利亞的不良事件報(bào)告

  截至2021年6月4日，TGA未收到與哌甲酯相關(guān)的胎兒心臟畸形病例。然而世界衛(wèi)生組織的全球個(gè)人病例安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫VigiBase已經(jīng)收到了28份關(guān)于該不良事件的報(bào)告。

醫(yī)務(wù)人員信息

     除非經(jīng)醫(yī)生評估潛在獲益大于可能風(fēng)險(xiǎn)，否則不應(yīng)給育齡婦女處方哌甲酯。

                   （澳大利亞治療產(chǎn)品管理局TGA網(wǎng)站）

原文鏈接：

https://www.tga.gov.au/publication-issue/methylphenidate-use-pregnancy